Изминали са четири години откакто агентите _ преследвачи на същества от чужди светове предотвратиха между _ галактическа катастрофа с непредсказуеми последствия. Кей вече се е завърнал към комфорта на цивилния живот, докато Джей продължава да работи за "Мъже в Черно" _ стабилно финансирана неофициална правителствена агенция, която контролира всички извънземни форми на живот появили се на Земята. Докато разследва привидно рутинно престъпление, Джей разкрива зъл план, ръководен от Серлеена _ отвратително Килотианско чудовище, което се маскира като секси модел на бельо. Това е напрегната надпревара с времето, през която Джей трябва да убеди Кей, който е единствения жив човек, способен да спаси галактиката. Проблемът е, че Кей няма никакъв спомен за времето прекарано в агенцията. Дали той ще се върне отново в агенцията преди Земята да бъде разрушена напълно?
Ставайки свидетел на среща с извънземни като малко момиченце и виждайки родителите си неврализирани от двама мъже в черно, млада жена прекарва целия си живот в търсене на мистериозната организация, към която принадлежат, докато най-накрая ги намира. Влизайки в щаба им, тя среща агент О и използва своя случай, за да се присъедини към Мъжете в черно. Благодарение на нейната решителност, тя е назначена за агент на изпитание и получава кодовото име Агент М. Озовавайки се в лондонския клон, за да помогне в разследване, тя си партнира с местния Агент Ейч . Когато става очевидно, че в организацията има къртица, двамата агенти са несигурни на кого могат да се доверят. Сега те трябва да работят заедно, за да разкрият къртицата, да се справят с новата заплаха и да спасят организацията си.
Те са най-голямата тайна във Вселената. Кей (Томи Лий Джоунс) и Джей (Уил Смит) са агенти на мощна, тайна правителствена агенция – Мъжете в черно.