Две години са изминали, откакто кроткият Питър Паркър се е разделил с дългогодишната си любима Мери Джейн Уотсън и е решил да поеме по пътя на отговорността като Спайдър-мен. Питър трябва да се изправи срещу нови предизвикателства, докато се опитва да живее със своята "дарба и проклятие", и да балансира между двете си самоличности – на неуловим супергерой и обикновен студент. Хората, на които Питър държи най-много, са в опасност заради сблъсъка му с могъщия злодей д-р Октопус, наричан още "Док Ок". Копнежът на Питър по Mери Джейн дори се усилва, провокиран от желанието му да се от тайния живот и да изрази любовта си. А Мери Джейн се е заела с актьорска кариера и в живота й има нов мъж. Отношенията на Питър с най-добрия му приятел Хари Осбърн не вървят добре заради нарастващото му желание да отмъсти на Спайдър-мен, който според него е виновен за смъртта на баща му. Животът на Питър се усложнява допълнително, когато срещу него се изправя новият враг Док Ок. Питър трябва да се научи да живее със съдбата и призванието си на супергерой, за да спре диаболичния маниак.
Гимназистът Питър Паркър е аутсайдер не само в училището си, но и в живота.Той се опитва да открие своята истинска същност и да намери правилния път в живота. Спътник в ежедневието му е неговата приятелка и първа ученическа любов Гуен Стейси, която е винаги до него. Питър случайно открива мистериозно куфарче, което е принадлежало на неговия баща. Твърдо решен да разкрие тайните на семейството си, младия мъж се впуска в търсене на повече информация.
За първи път в кинематографичната история на Спайдърмен, самоличността на нашия дружелюбен квартален супергерой се разкрива, поставяйки неговите отговорности в конфликт с нормалния му живот и излагайки на риск тези, на които най-много държи. Когато с помощта на Доктор Стрейндж се опитва да възстанови тайната си, заклинание отваря дупка в техния свят, освобождавайки най-могъщите злодеи, които някога са се били със Спайдърмен в която и да е вселена. Питър ще трябва да преодолее най-голямото си предизвикателство досега, което не само ще промени завинаги собственото му бъдеще, но и бъдещето на Мултивселената.