"Стюарт Литъл 2" е история за порастването и промените, които го придружават. Майката на Стюарт живее като дете в семейството Литъл. Малкия мишок ходи на училище с брат си Джордж и заедно играят на детски футбол. Но Стюарт иска да открие истинското си място в света. Родителите му са погълнати от новото си бебе – сестричката му Марта, а брат му Джордж има нови приятели. Стюарт се чувства самотен, докато един ден не спасява канарчето Маргало от ноктите на хищен ястреб и птичето заживява със семейството. Един ден обаче Маргало изчезва и Стюарт с помощта на Сноубел тръгват из града да я търсят, докато Джордж ги прикрива.